LIGHT: nuova molecola prognostica e target terapeutico nella malattia ossea associata al Mieloma Multiplo

Università di Bari – Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organi.

Il mieloma multiplo è un tumore caratterizzato dalla proliferazione incontrollata nel midollo osseo delle plasmacellule, cellule molto importanti del sistema immunitario. Insorge nell’età avanzata e in Italia in media vengono diagnosticati ogni anno circa 10 nuovi casi ogni 100.000 uomini e circa 8 nuovi casi ogni 100.000 donne. La forma asintomatica del mieloma (smoldering Mieloma Multiplo, sMM) precede il mieloma sintomatico, le cui manifestazioni cliniche sono identificate con l’acronimo CRAB, dall’inglese: “increased calcium, renal insufficiency, anaemia, or bone lesions”, ovvero ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, lesioni ossee litiche. Queste ultime sono presenti nel 70% dei pazienti alla diagnosi e nel 90% dei pazienti in recidiva. Nei pazienti con mieloma, la malattia ossea si rivela inizialmente con dolore, soprattutto a livello dell’anca, della colonna vertebrale e delle costole, ma si può riscontrare spesso una fragilità ossea ed insorgenza di fratture anche in seguito a lievi traumi.

La base biologica delle lesioni ossee è causata da un eccesso di attività di riassorbimento osseo, da parte di cellule che si chiamano osteoclasti che si formano in gran numero, ed una diminuzione della nuova formazione di matrice ossea, da parte degli osteoblasti il cui numero si riduce. Ad oggi, la terapia e l’utilizzo di nuove molecole si è rivelato efficace nel prolungare la sopravvivenza e migliorare enormemente la qualità della vita dei pazienti con mieloma multiplo. Tuttavia, in molti casi, la malattia ematologica e quella ossea non sempre si controllano allo stesso modo e nella maggior parte dei casi il controllo di quella ossea consiste nel non rilevare ulteriori lesioni ossee rispetto a quelle della diagnosi.

Per questo è importante la ricerca di nuovi approcci farmacologici e l’identificazione di molecole che rappresentino dei biomarcatori del danno osseo sia diagnostico che predittivo, nel caso di soggetti asintomatici che potranno evolvere in sintomatici, ed in pazienti con progressione di malattia.

In questo scenario si inserisce il progetto di ricerca, finanziato dalla Fondazione Puglia con l’importo di circa 70.000 euro, che mira a poter identificare LIGHT, citochina infiammatoria pro-osteoclastogenica prodotta dalle cellule circolanti del sistema immunitario, come possibile biomarcatore prognostico sia di evoluzione da mieloma asintomatico a sintomatico, che di malattia ossea attiva nei pazienti con forma sintomatica, nonostante il trattamento farmacologico ricevuto e/o in corso .

Proprio in tali pazienti, per la prima volta, il nostro studio ha dimostrato una elevata produzione di LIGHT da parte dei monociti, un particolare tipo di cellule circolanti del sangue e che sono coinvolte in processi di difesa dell’organismo .

Negli stessi pazienti, inoltre, abbiamo riscontrato che i linfociti T, un altro tipo di cellule circolanti del sistema immunitario, producevano elevati livelli di RANKL, un’altra citochina con azione pro-osteoclastogenica .

Per capire se LIGHT e RANKL potessero essere coinvolti nella malattia ossea attiva dei pazienti in trattamento farmacologico sono stati eseguiti degli esperimenti in cui è stata valutata la formazione degli osteoclasti (cellule deputate al riassorbimento osseo) in presenza di fattori in grado di inattivare le due molecole, anticorpi neutralizzanti LIGHT e RANKL .

Tali esperimenti hanno dimostrato che neutralizzando entrambe le citochine si riduce significativamente la formazione di osteoclasti e quindi le due molecole hanno un ruolo importante nel sostenere la formazione delle cellule che erodono l’osso e che conseguentemente sostengono la manifestazione della malattia ossea .

Pertanto, LIGHT potrebbe rappresentare un nuovo biomarcatore del danno osseo. Ulteriori studi di inibizione della sua azione su modelli animali e successivamente su pazienti potrebbero portare allo sviluppo di un nuovo approccio terapeutico. In futuro, un farmaco che inattiva LIGHT potrebbe avere un ruolo chiave nella cura della malattia ossea nel mieloma multiplo, poiché al momento il trattamento con anti-RANKL non ha dato il successo sperato, e i bisfosfonati, restano i farmaci di elezione.

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